Budynek, w którym mieści się muzeum (zostało otwarte dla publiczności już w 1869 roku) to stary klasztor Dominikanów, odrestaurowany i powiększony do obecnych rozmiarów dla Cosimo de ‚ Medici Starszego przez architekta Michelozzo (1396-1472). Konsekrowany w 1443, był miejscem żarliwej działalności religijnej i gościł takich osobistości jak S.Antonino Pierozzi, biskup Florencji, Beato Angelico (1400-1450 ), a później Girolamo Savonarola.
Muzeum stanowi przykład doskonale zachowanego XV-wiecznego klasztoru, zbudowanego na podstawie racjonalnego i harmonijnego planu inspirowanego innowacjami Bruschelleschi’ego. Z drugiej zaś strony, na terenie klasztoru znajdują się również dzieła Fra’Angelico, dominikańskiego mnicha, który ściśle współpracował z Michelozzo i jego uczniami, jak fresk w dużym domu jałmużniczym, refektarzu, klasztorze i celach mnichów znajdujących się na pierwszym piętrze. Jednym z najbardziej znanych fresków jest „Ukrzyżowania” namalowany na ścianach kapituły, przesiąknięty kontemplacyjną melancholią, którą można znaleźć w wyrafinowanej duchowości dominikanów. Wśród fresków znajdujących się w pokojach mnichów, które są surowe, pełne inspiracji do medytacji, warto zwrócić uwagę na „Zwiastowanie”, „Trzy Marie u grobu”, czy „Noli me tangere”.
W wielu turystycznych lokalizacjach można znaleźć stare klasztory pełniące funkcje muzeów, hoteli czy pensjonatów. I tak apartamenty Chorwacja oferuje w pobliżu licznych obiektów sakralnych przekształconych w galeria i muzea. Również wakacje Privlaka proponuje z możliwością zwiedzania wyjątkowych obiektów zabytkowych.
Malowidła w refektarzu muzeum San Marco obejmują wcześniejsze prace Angelico, ukazujące Sąd Ostateczny i Przesłuchanie osadzone na tle wzgórz Toskanii. Muzeum prezentuje piękny fresk „Ostatnia Wieczerza” autorstwa Ghirlandaio z końca XV wieku oraz znakomitą serię obrazów Fra’Bartolomeo, który spędził jakiś czas w klasztorze na początku XV wieku, i któremu poświęcono jeden cały pokój. Duży Refektarz jest natomiast poświęcony malarzom jego szkoły. Biblioteka (jeden z najbardziej harmonijnych przykładów architektury renesansowej) prezentuje piękną kolekcję iluminowanych rękopisów wykonywanych w klasztorze. Obok komórki udostępnionej do zwiedzania, która kiedyś należała do Savonarola, istnieje możliwość odwiedzeni komórki, w której modlił się Cosimo Starszy.
Obszar do zwiedzania i podziemna ekspozycja prezentują dobrze zachowany zbiór cennych przedmiotów i relikwii, które udało się zachować przed zniszczeniem.
